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科學網:科學家發現神經系統調節免疫應答新機制
發布時間:2020-05-08 00:47

神經和免疫系統如何交互作用是一直以來困擾人們的重大科學問題,是否存在神經系統調節免疫應答的解剖學通路尤其不清楚。429日,《自然》報道了第一條神經信號調控適應性免疫應答的解剖學通路。該項研究由清華大學免疫學研究所祁海課題組、上海科技大學生命科學與技術學院胡霽課題組和清華大學麥戈文腦科學研究所鐘毅課題組合作完成。

研究人員發現從小鼠大腦杏仁核和室旁核促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)神經元到脾臟存在直接的神經通路,進而發現去除脾臟神經的小鼠在疫苗接種后產生的抗體分泌細胞數量劇減,提示脾神經沖動信號對體液應答有促進作用。通過藥理學、遺傳學實驗,他們發現脾臟中B細胞表達的乙酰膽堿a9受體對脾神經的這個促進作用不可或缺。研究人員通過體內細胞剔除實驗,又發現在腎上腺素能的脾神經和需要感知乙酰膽堿的B細胞之間, 起換元作用的可能是可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細胞。胡霽課題組通過偽狂犬病毒逆行追蹤,發現脾神經與室旁核(PVN)和中央杏仁核(CeA)之間存在神經連接。

這兩個區域的功能與應激、恐懼反應緊密相關,而兩處共有的一類神經元是表達CRH的神經元。CRH神經元是掌控垂體腎上腺軸的上游神經元,其激活可導致腎上腺大量釋放糖皮質激素,調整機體應激,抑制免疫系統活動。這個已知抑制免疫的內分泌功能,不能解釋研究人員看到的免疫增強的現象。因此他們推測CRH神經元可以直接操控脾神經,通過神經通路傳導免疫增強的信號來促進漿細胞的產生。

為檢驗這一假說,上科大生命學院研究生袁媛與清華大學研究生張旭在胡霽的指導下通過光遺傳學實驗,發現刺激CeA/PVNCRH神經元后幾秒鐘內就會記錄到脾神經的電信號明顯加強,證明CeA/PVN與脾臟之間確有通路連接。進而,祁海、胡霽、鐘毅三個研究組共同合作通過CRH神經元剔除、DREADD化學遺傳學抑制及激活的方法,證明 CeA/PVN CRH神經元活性對應調控了脾內B細胞應答產生漿細胞的過程。

自主神經活動可以受外界環境及行為的影響。那么,有沒有行為可以刺激這條腦—脾神經軸從而增強免疫應答?研究人員通過監測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN CRH 神經元活動發現,發現應激行為范式可以同時激活這兩個核團的CRH神經元。更重要的是,抗原接種后第二周里,每天經歷應激刺激兩次,小鼠抗原特異的抗體就可以大大增加。這種行為增強抗體應答的效果,依賴于CRH神經元、脾神經,以及B細胞表達的乙酰膽堿受體。

在這項研究中,研究人員通力合作鑒定并證明了一條對適應性免疫具有增強功能的腦—脾神經軸,揭示了 CRH 神經元的雙重免疫調節功能:一是經典已知的垂體腎上腺神經內分泌免疫抑制作用,二是新發現的經神經環路直接作用于脾的免疫增強作用。

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